目前我国子宫内膜癌（Endometrial Cancer）居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位，在发达国家居首位。随着基因测序技术的飞速发展，子宫内膜癌新的分子分型应运而生。2020年，子宫内膜癌分子分型被纳入NCCN指南和WHO女性生殖器官肿瘤分类标准（第5版）中，2021年《子宫内膜癌分子检测中国专家共识（2021年版）》发布。根据突变谱系、微卫星不稳定性（MSI）和体细胞拷贝数变化（SCNA）等情况，将子宫内膜癌分为了 4 型：POLE 超突变型、MSI 型、低拷贝（CNL）型和高拷贝（CNH）型。
POLE基因是子宫内膜癌分子分型中关键分流指标
指南推荐对所有确诊的子宫内膜癌患者进行分子分型。分子分型检测路径如下图，先进行POLE基因突变检测，才进行后续分型，POLE基因突变检测是子宫内膜癌分子分型的首要分层条件。
图片引自《子宫内膜癌分子检测中国专家共识（2021年版）》
《共识》推荐判读顺序：
1. 首先依据POLE基因检测结果进行判断，发生POLE基因致病变异时，则判定为POLE突变型；
2. 在POLE基因为野生型或发生非致病变异时，再依据MMR/MSI状态进行判断，若为dMMR或MSI-H，则判定为MMRd；
3. 若MMR/MSI状态为pMMR或MSS时，进一步依据p53状态进行判断，若p53蛋白表达异常或TP53基因为突变状态，则判定为p53 abn；若p53蛋白表达正常或TP53基因为野生型状态，则判定为NSMP（2A类）。
POLE基因背景介绍
POLE是DNA聚合酶最大的催化亚基，对DNA复制和碱基错配的修复具有重要作用。该基因核酸外切酶区域发生突变，则POLE无法识别和修复在DNA复制过程中发生错配的碱基，随即基因组出现大量突变，最终导致肿瘤的发生。
POLE基因突变可出现在子宫内膜癌、卵巢癌和结直肠癌等多种肿瘤；其中子宫内膜癌的POLE基因突变比例最高，突变率达7%。
POLE突变亚型患者预后较好的可能机制：POLE核酸外切酶区域发生突变，可导致基因组表现为超突变，进而形成大量新生抗原，可有效刺激人体免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤。
POLE超突变型子宫内膜癌(POLEmut EC)被认为是一种独特的临床群体，可通过存在致病性POLE核酸外切酶结构域突变(EDM)进行诊断。目前5个最常见的致病性热点突变已被证实包含P286R, V411L, S297F, A456P, 以及 S459F。
子宫内膜癌POLE基因检测意义
1.精准分型
作为传统组织病理学分型的补充，子宫内膜癌分子分型检测，对于临床诊疗具有积极的指导意义。首先，分子分型如POLE检测有助于区分形态学相近的子宫内膜癌（G3期子宫内膜样癌和浆液性癌）。
2.评估预后
其次，可提供准确的预后预测信息，如POLE突变型子宫内膜癌预后良好（即便为高级别）。因此，对POLE突变亚型的子宫内膜癌可考虑降低治疗强度：有生育需求的年轻子宫内膜癌患者，若经检测后确认其携带POLE基因突变，可考虑不立即进行手术，而是采用内分泌治疗控制病情。
3.指导治疗
此外，POLE突变型子宫内膜癌的肿瘤突变负荷高（>100 mut/Mb），是PD-1/PD-L1免疫治疗的潜在获益人群[4]。为避免过度治疗，提高患者的生存质量，寻求免疫抑制剂治疗的可能性，均应进行POLE突变检测。
除了子宫内膜癌，其他肿瘤能检测POLE基因吗？
答案是肯定的
POLE基因在 47,721例不同肿瘤类型患者中的的突变频率为 2.79% 。携带POLE突变频率较高的癌种包括子宫内膜癌、黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、结直肠癌、膀胱癌、食管癌、肺癌、宫颈癌和胆管癌等，都可以进行POLE基因检测，用于指导治疗和预后。
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